연세대 의과대학 내과학교실 이상원 교수(류마티스내과), 약학대학 남궁완 교수, 의대 문진희 연구교수, 약대 서요한 박사 공동 연구팀은 최근 생화학 및 분자생물학 분야에서 저명한 국제 학술지인 ‘International Journal of Molecular Science ’에 ‘PAR2 억제를 통한 푸니칼라진의 루푸스신염 치료 효과 ’라는 주제로 연구 결과를 게재했다.
‘루푸스신염’은 전신홍반루푸스가 신장에 침범해 발생한 신장염으로, 단백뇨와 혈뇨 증상이 나타난다. ‘전신홍반루푸스’는 외부로부터 인체를 방어하는 면역계가 이상을 일으켜 오히려 자신의 인체를 공격하는 대표적 자가면역 질환이다. 루푸스신염은 조직검사를 통해 5가지의 유형으로 분류되며, 제3형과 제4형이 예후가 가장 나쁘다.
루푸스신염 치료의 기본 가이드는 부신피질호르몬(스테로이드)을 기본으로 항암제 성분의 주사(사이클로포스파마이드) 또는 경구면역억제제(마이코페놀레이트 또는 타크롤리무스)의 병용하는 것이다. 그런데 루푸스신염 제4형 환자 중 치료 예후가 좋은 않은 환자의 10~20%는 5년 이내에 만성신부전이나 투석을 받아야 하는 말기신부전에 이른다. 또한, 치료제 부작용으로 이차 합병증이 발생하기도 해, 기존 치료제보다 효과적이고 안전한 치료제 개발이 필요했다.
연구진은 치료제 개발을 위해 G-단백질 결합 수용체(G-protein-coupled receptor, GPCR) 중 하나인 ‘PAR2 수용체’ 그리고 ‘천연물’에 주목했다. PAR2 수용체를 억제하면 루푸스신염을 포함한 관절염, 피부염, 혈관염 등 다양한 염증을 완화할 가능성이 높기 때문이다. 또한 천연물은 예전부터 약물 개발에 필요한 물질을 제공하는 중요한 원천이었고, 합성 화합물보다 비교적 안전하며, 만성질환자가 오랜 기간 복용할 수 있는 약물을 개발하기에 유리하다.
먼저 약학대학 남궁완 교수팀은 자동화 장비를 이용해 빠르고 정확하게 물질의 활성을 평가하는 ‘고속 대량 스크리닝(HTS)’ 기법을 이용해 1,000여 종에 이르는 천연물의 활성을 평가했다. 이를 통해 PAR2 수용체를 선택적으로 억제할 수 있는 ‘푸니칼라진’을 발굴했다. 푸니칼라진은 석류 껍질에 많이 존재하는 주요 폴리페놀 중 하나다. 또, 저농도에서 PAR2를 효과적으로 억제하고 우수한 항산화 효과가 있다.
이를 바탕으로 이상원 교수팀은 루푸스신염 치료제로서의 개발 가능성을 확인하고자 루푸스신염 동물모델에서 푸니칼라진의 효능을 평가했다. 푸니칼라진은 루푸스신염 동물모델의 신장(kidney)에서 루푸스신염의 발생과 악화에 관여하는 염증 물질(IFN-gamma, IL-17A, IL-6)의 생성을 억제했고, 염증을 완화하는 물질(IL-10, TGF-beta1)의 생성을 증가시켰다.
신장의 사구체에는 발세포라고 불리는 상피세포가 있다. 이 발세포에서 PAR2 수용체가 활성화되면, 염증인자 역시 증가한다. 실험을 통해 푸니칼라진(PCG)의 농도가 증가할수록 발세포에서 PAR2 수용체의 활성화에 의해 증가한 염증인자를 강하게 억제되는 것을 확인했다.
또한 2차 면역 림프조직인 비장에서 생성되는 T세포 중에서, 루푸스신염을 악화시키는 TH1세포, TH17세포, TH2세포의 수가 치료하지 않은 루푸스신염 동물모델보다 각각 40.3%, 64.1%, 52.6% 감소시켰다.
항-DNA 항체의 혈청 농도도 푸니칼라진으로 치료를 받은 동물 실험군이, 치료를 받지 않은 대조군에 비해 약 52.1% 낮아졌다. ‘항-DNA 항체’는 루푸스신염에서 가장 중요한 자가항체다. 자가항체는 자기의 체성분과 특이적으로 반응하는 항체로, 자신이 가지는 물질에 대해서는 항체를 만들지 않으나, 특수한 경우에 자가항체를 만들어 류머티즘과 같은 각종 질환을 일으킨다.
또한 푸니칼라진은 단백뇨 증가를 억제했고, 신장과 관련된 조직인 사구체와 세뇨관의 손상을 각각 68.8%와 80.5% 호전시켰다. 폐, 심장, 간 등 주요 장기에서 푸니칼라진 투여에 의한 부작용은 관찰되지 않았다.
이상원 교수는 “현재 사용 중인 치료제에 효과가 없거나 부작용 때문에 충분한 치료를 받을 수 없었던 루푸스신염 환자들을 위한 더 안전하고 효과적인 새로운 치료제 개발 가능성을 제시했다”라고 연구의미를 밝혔다. 이상원 교수는 “환자 치료제 개발을 위해 더욱 힘쓸 것이고, 또 신장을 침범하는 다른 류마티스 질환에도 푸니칼라진을 적용해서 치료 효과를 입증할 예정”이라고 계획을 말했다.
남궁완 교수는 “효과적이고 안전한 치료제가 절실히 필요한 루푸스신염 환자를 위한 천연물 기반의 신약개발을 시작할 수 있는 기반을 구축한 의미 있는 연구”라며 “푸니칼라진은 비교적 안전하고 인류에 친숙한 물질이기 때문에 지속 연구를 통해 루푸스를 포함한 다양한 염증 질환 치료제 개발을 위한 연구를 진행할 예정이다”고 말했다.
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