국립암센터, 폐암 항암제 내성 핵심조절인자 ‘CREB’ 규명

[이데일리 이지현 기자] 국립암센터는 폐암을 포함한 다양한 암종에서 화학요법제로 사용되는 백금계 항암제의 내성을 조절하는 핵심인자인 CREB(Cyclic AMP response element-binding protein)를 찾아내 그 작용 기전을 규명했다고 29일 밝혔다.

이번 연구는 국립암센터 암전이연구과 윤경실 박사 연구팀이 수행했다. 인체 종양 구조를 모사한 3차원 종양 스페로이드 모델과 이종이식 동물 모델을 활용해 시스플라틴 저항성 기전을 체계적으로 분석한 것이 특징이다.

CREB는 세포 안에서 여러 유전자의 발현을 조절하는 전사조절인자다. 암세포 생존·증식·약물 반응성에 중요한 영향을 미치는 단백질이다. 시스플라틴(Cisplatin)은 여러 종류의 암에서 사용되는 항암제다. 암세포의 DNA를 손상시켜 죽게 만드는 약물인데 신장독성이 강하고 암세포가 내성을 갖게 되는 문제가 있다.

이에 연구진은 다양한 유전적 변이를 가지는 비소세포성폐암 세포주를 시스플라틴에 잘 반응하는 ‘민감성 세포’와 반응하지 않는 ‘저항성 세포’로 나눈 뒤 두 군에 시스플라틴 처리 시 차별적으로 변화된 유전자 시그니처를 도출했다. 유전자 조절 네트워크 분석과 기능 검증을 통하여 CREB가 시스플라틴 내성 관련 유전자들의 발현을 조절하는 상위 핵심전사조절인자임을 확인했다. 실제로 시스플라틴 처리 후 CREB의 발현량과 활성 수준이 폐암세포의 약물 민감도를 좌우하는 주요 요인임이 드러났다.

특히 CREB이 조절하는 유전자 중 TNKS와 KDM6A가 시스플라틴 내성과 깊게 연관됐고 두 유전자의 활성 변화가 항암제 반응성을 결정하는 데 중요한 역할을 한다는 사실도 확인했다.

TNKS(Tankyrase)는 세포 성장 억제 단백질의 분해를 통해 신호전달을 활성화하고 세포 증식에 관여하는 유전자로 암세포의 성장, 생존 및 약물 내성과 연관이 있다. KDM6A는 히스톤탈메틸화 효소로 유전자 발현을 조절하는 후성유전 조절 인자다. 타겟유전자의 특성에 따라 종양을 억제하거나 촉진하는 역할을 수행한다.

민감성 종양 스페로이드에서는 시스플라틴 투여 후 CREB이 TNKS와 KDM6A 유전자에 결합하는 정도가 크게 줄어들었다. 이로 인해 두 유전자의 발현이 감소하면서 암세포의 사멸(apoptosis)이 증가했다. 반면 저항성 스페로이드에서는 CREB의 결합과 유전자 발현 수준이 유지되어 약물 저항성이 지속됐다.

연구팀은 여기서 한 단계 더 나아가 CREB을 억제하는 실험을 진행했다. 그 결과 시스플라틴 내성을 가진 종양 스페로이드와 이종이식 종양 마우스 모델에서 항암제 감수성이 뚜렷하게 높아졌다. TNKS와 KDM6A의 발현도 함께 감소했다. 이는 CREB 억제가 시스플라틴 내성 폐암에서 새로운 치료 전략으로 활용될 수 있음을 제시하는 결정적 근거로 평가된다.

윤경실 박사는 “이번 연구는 기존 항암화학요법의 한계를 극복하기 위한 분자 표적 치료 개발에 중요한 과학적 근거를 제공했다”며 “향후 CREB을 표적으로 하는 치료제와 시스플라틴 병용요법의 임상적 가능성에 대한 연구가 필요하다”고 설명했다.

한편 이번 연구는 국립암센터 공익적 암 연구사업 지원으로 수행됐다. SCI급 국제 학술지 IJBS(International Journal of Biological Sciences) 2025년 7월호에 게재됐다.