mRNA 백신과 치료제의 성능을 좌우하는 핵심은 mRNA를 세포 안으로 운반하는 지질나노입자(LNP, lipid nanoparticle)로, 이온화 지질은 LNP를 구성하는 핵심 성분이다. 이온화 지질은 mRNA의 안정적인 봉입과 세포 내 방출에 중요한 역할을 한다. 하지만 기존의 다양한 이온화 지질 후보물질마다 다단계 합성과 정제 과정을 반복해야 하는 한계가 있어 대규모 라이브러리의 구축과 탐색에 많은 시간이 소요됐다.
구 교수 연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해 427nm 파장의 가시광선 조사를 통해 아민(amine), 알데하이드(aldehyde), 보론산(boronoic acid)을 한 번에 결합하는 원팟(One-pot) 광화학 다성분 반응 시스템을 확립했다. 가시광선을 이용한 광화학 반응은 일반적인 조건에서는 매우 느리게 진행되거나 일어나기 어려운 화학 반응을 가능하게 해 구조적으로 복잡한 분자를 신속하게 구축할 수 있다는 장점이 있다. 여기에 여러 반응 성분을 하나의 과정에서 결합하는 원팟 반응을 적용해 분자 구조의 다양성을 확보하는 동시에 정제 단계를 줄여 라이브러리 구축 속도를 높였다.
이를 통해 연구팀은 구조적으로 다양한 이온화 지질의 합성부터 지질나노입자의 성능평가까지 별도의 정제 과정 없이 신속하게 연결할 수 있는 플랫폼을 구축했다. 구 교수 연구팀은 이 플랫폼을 활용해 서로 다른 구조적 특성을 가진 총 275종의 이온화 지질 라이브러리를 합성·평가했으며, 이 가운데 우수한 성능을 보인 선도물질 ‘A18B8C14’를 발굴했다
단계적 스크리닝을 거쳐 선정된 ‘A18B8C14 기반 지질나노입자’는 우수한 세포 내 엔도솜 탈출 능력을 보였다. 특히 생체 내 시험에서 기존 이온화 지질인 MC3 기반 지질나노입자보다 약 8.6배, ALC-0315(화이자 코로나19 백신 적용 지질) 기반 지질나노입자 대비 약 2.5배 높은 유전자 발현을 나타내 뛰어난 mRNA 전달 효능을 확인했다.
구희범 교수는 “이온화 지질의 구조적 다양성을 확보하는 것은 mRNA 백신과 치료제 개발의 중요한 과제”라며 “이번에 개발한 PILL 플랫폼을 바탕으로 다양한 표적 장기와 치료 목적에 적합한 전달체를 더욱 빠르게 탐색할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 가톨릭중앙의료원 기초의학사업추진단과 한국연구재단, 교육부, 보건산업진흥원, 범부처재생의료기술개발사업 등의 지원을 받아 수행됐다. 현재 미국화학회지 .Journal of the American Chemical Society(JACS)‘ 에 온라인 게재됐다.
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