"부작용 없다"는 건성 황반변성 신약 ‘시포브레’...‘알레그로-한미’ 후발藥 개발 언제?

[이데일리 김진호 기자] 건성 황반변성(AMD) 분야 최초 신약 ‘시포브레’(성분명 페그세타코플란)를 둘러싼 염증 부작용 논란이 잦아들고 있다. 미국 시장 첫 출시 4개월만에 약 900억원의 매출을 기록한 시포브레가 차기 블록버스터로 성장할 것이란 전망이 나온다.

해당 시장에 진입하기 위한 후발주자로는 미국 ‘이벨릭 바이오’(이벨릭)와 ‘알레그로 옵살믹스’(알레그로) 등이 꼽힌다. 이중 알레그로의 후보물질은 국내에서 ‘루미네이트’(성분명 리스테가닙, 미국 개발명 ALG1001)로 잘 알려졌으며, 협력 개발사가 한미약품(128940)이다. 업계에서는 각사의 진행상황을 종합하면 이미 허가 심사가 시작된 이벨릭의 ‘지무라’가 연내, 루미네이트는 2027년경 시장 진입이 가시화될 것으로 보고 있다.

미국 아펠리스 파마슈티컬스의 후기 건성 황반변성(AMD)으로 인한 지도성 위축증(GA) 치료제 ‘시포브레’(성분명 페그세타코플란). 지난 2월 미국 식품의약국(FDA)이 시포브레를 승인했지만, 출시 5개월 만에 염증으로 인한 실명 논란이 불거졌다.(제공=아펠리스 파마슈티컬스)

◇건성 AMD 시장 개척한 ‘시포브레’, 실명 위험 논란 발발

세계 3대 안질환인 노인성 AMD는 크게 건성과 습성으로 나뉜다. 2020년 기준 전체 AMD 환자는 1억9600만명에 달한다. 이중 약 90%가 건성 AMD 환자이다. 대부분의 건성 AMD 환자는 시력 감퇴 등 여러 안구 관련 증상을 경험하게 되지만, 이를 되돌릴 치료제가 부재했다.

대부분의 건성 AMD 환자가 안구가 지도 모양으로 쪼그라드는 지도성 위축증을 겪게 된다. 아펠리스 파마슈티컬스(아펠리스)에 따르면 미국에만 100만 명, 세계적으로 500만 명의 환자가 각각 후기 건성 AMD 단계에서 지도성 위축증 증상을 앓고 것으로 추산됐다. 이런 상황에서 미국 식품의약국(FDA)이 지난 2월 건성 AMD로 인한 지도성 위축증 신약 시포브레를 최초 승인했다.

하지만 승인 이후 약 5개월만에 시포브레 투약 환자에서 0.01% 확률로 망막혈관염이 발생한다는 문제가 불거졌다. 당시 미국 망막전문의협회가 시포브레의 부작용 가능성에 대한 서한을 안과 전문의들에게 발송한 것이었다. 해당 서한에는 망막혈관염 발생 사례는 총 8건으로 중증도에 따라 망막 혈류를 차단해 실명으로 이어질 수 있다는 우려가 담겼다.

◇시포브레 부작용 위험 해소?...“자체조사 결과론 부족”

지난 22일(현지시간) 아펠리스는 자체 조사한 결과 건성 AMD 환자의 지도형 위축증 치료제 시포브레의 망막혈관염 관련 부작용 이슈가 해소됐다고 발표했다. 여기에 따르면 굵기의 주사기 필터 변형이 부작용의 원인이 됐으며, 시포브레와 망막혈관염 사이에 인과관계는 성립되지 않는다는 분석이다.

이 소식이 나온 날 미국 나스닥에 상장된 아펠리스 주가는 시간 외 거래에서 32% 반등했다. 부작용 논란이 불거지기 전인 지난 상반기까지 미국 시장에서 시포브레는 매출 6730만 달러(한화 약 900억원)를 달성했다. 해당 약물이 3월에 출시된 점을 고려하면 약 4개월 만에 그 잠재성을 매출로 인증한 것이었다.

하지만 시포브레의 부작용 위험에 대한 우려가 아직 해소된 것은 아니라는 의견이 나온다. AMD 치료제 개발 업계 한 관계자는 “모든 약물이 개발 과정에서 부작용 이슈를 겪을 수 있다”며 “이에 대한 개발사의 자체 조사결과만으로 신뢰를 확실히 회복하는 데 한계가 있다. 아펠리스의 결과를 미국의 주요학회에서 인정한다는 등이 움직임이 수반돼야 부작용 이슈를 완전히 털어낼 수 있을 것”이라고 조언했다.

미국 이벨릭 바이오의 ‘지무라’는 미국에서 건성 황반변성(AMD)환자의 지도성 위축증 적응증으로 허가 심사를 받고 있다. 또 미국 알레그로 옵살믹스와 한미약품이 보유한 ‘루미네이트’의 글로벌 임상 2b/3상 프로토콜이 확정됐으며, 연내 해당 임상의 시험계획서(IND) 승인을 받는 것을 목표로 하고 있다. (제공=각 사)

◇이벨릭 ‘지무라’는 연내, 한미 ‘루미네이트’는 2027년 등장 가능성

한국제약바이오협회는 지난해 1월 내놓은 ‘황반변성 치료제 시장 및 기술개발 동향 보고서’에서 2027년경 건성 AMD 시장이 59억 달러(한화 약 7조6000억원) 규모로 크게 형성될 수 있다는 전망을 내놓은 바 있다. 해당 시장에서 시포브레가 매출 11억 달러 이상 점유율 1위를 기록할 것이란 분석이다.

이 같은 건성 AMD 시장을 뒷받침할 후발주자로 이벨릭의 ‘지무라’와 한미약품과 알레그로가 개발 중인 루미네이트가 꼽힌다. 우선 FDA가 지난 2월 허가 심사를 개시한 지무라가 건성 AMD 분야에서 두 번째로 탄생할 수 있는 신약 후보다. 시포브레는 면역 연쇄반응에 관여하는 ‘보체인자3’(C3)를 억제하는 것과 달리 지무라는 C5 관련 기전을 막는 것으로 알려졌다. 지무라는 시포브레와 동일한 적응증으로 허가를 신청했다.

반면 루미네이트는 세포 부착 단백질인 인테그린 억제 기전을 가진 물질이다. 이로 인해 루미네이트는 앞서 언급한 약물들과 달리 조기 건성 AMD 환자의 치료 효과를 기대하고 있다. 한미약품도 “(루미네이트가)시포브레와 세부 적응증이 달라 미충족 수요를 채우면서 건성 AMD 시장의 확대하는 약물이 될 것”이라고 설명하고 있다.

지난 4월 알레그로는 자체 마련한 임상 2b/3상 프로토콜에 대해 FDA가 최종적으로 수락하면서, 관련 절차가 확립됐다고 공표했다. 여기에 따르면 루미네이트를 조기~중등도의 건성 AMD 환자에게 12주 간격으로 5회에 걸쳐 안구 내로 주사하게 된다. 또 초기 루미네이트 투약 후 52주차(약 1년)에서 효능을, 96주차 때 안전성을 평가한 다는 내용이 포함됐다.

바이오 신약 개발 업계 한 관계자는 “알레그로가 밝힌 임상 프로토콜 진행 기간과 허가 관련 신청 및 심사 소요 기간 등 여러 요소를 고려해, 모든 과정이 순항할 경우 이르면 2027~2028년 사이 루미네이트가 시장 진입 가시권에 들어올 수 있을 것”고 귀띔했다.

한편 한미약품은 지난 2015년 알레그로로부터 루미네이트의 한국 및 중국 내 개발 및 상업화 권리를 기술이전 받았다. 지난 2021년 회사는 루미네이트의 중국 관련 권리를 현지 제약사인 에퍼머드 테라퓨틱스에 1억4500만 달러 규모로 재기술수출했다. 현재 한미약품은 미국 개발 진행 상황에 맞춰 루미네이트의 국내 도입을 추진한다는 전략을 수립 중이다.