전 세계에서 녹스(NOX) 효소 저해제 기반 신약을 개발하는 기업은 스웨덴 제약사 칼리디타스 테라퓨틱스와 압타바이오 단 두 곳 뿐으로 전해진다. 특히 압타바이오는 경쟁사와 비교해 녹스 효소 저해 기술력에서 크게 앞서고 있다는 평가도 받고 있다.
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압타바이오 기술의 핵심은 녹스 효소를 저해하는 것이다. 녹스란 인체 내에서 다양한 염증과 섬유화를 조절하는 효소를 말한다.
이수진 압타바이오 대표는 “세포에는 막과 질, 핵이 있다”며 “녹스 효소는 세포 막에 걸쳐져 있다”고 설명했다. 이어 “녹스 효소는 외부 신호를 받아서 스트레스를 안으로 전달한다”며 “녹스 효소는 외부 신호에 따라 여러 단백질을 활성화시켜 조직에 손상을 준다”고 말했다.
압타바이오는 녹스 효소 저해를 통해 산화스트레스의 원인인 활성화산소 생성을 조절해 질병을 치료한다. 압타바이오의 녹스 플랫폼 기반 치료제들의 가장 큰 특징으로 체내 7가지 녹스 효소 중 특정 효소만 선택적으로 저해할 수 있다는 점이 꼽힌다. 7가지 녹스 효소는 △녹스1(NOX1) △녹스2(NOX2) △녹스3(NOX3) △녹스4(NOX4) △녹스5(NOX5) △듀옥스1(DUOX1) △듀옥스2(DUOX2) 등이 꼽힌다.
압타바이오는 각종 염증과 섬유화 관 질병을 일으키는 주요 원인이 활성화산소인 만큼 녹스 플랫폼 기반 치료제는 7가지 녹스 효소를 선택적으로 저해해 활성화산소를 제어한다.
압타바이오의 경쟁사인 스웨덴 바이오기업 칼리디타스 테라퓨틱스(일본 아사히 카세이에 인수)에 합병된 프랑스 바이오기업 젠쿄텍스에서 같은 기전으로 당뇨병성신증 임상을 진행했지만 실패했다. 젠쿄텍스는 두경부암, 간섬유증 치료제로 적응증을 변경해 임상을 진행하고 있다.
그는 “젠쿄텍스의 경우 임상에 실패한 이유가 녹스 효소 중 녹스1과 녹스 4만 저해할 수 있기 때문”이라며 “반면 압타바이오는 녹스 1과 녹스 4를 포함한 7개 녹스 효소를 모두 저해할 수 있다. 압타바이오는 전 세계에서 7가지 녹스 효소 아형에 대한 라이브러리와 평가툴을 보유하고 있는 유일한 기업”이라고 설명했다.
압타바이오는 주력 파이프라인으로 녹스 효소 저해 기반 당뇨병성신증 치료제(아이수지낙시브, APX-115)와 조영제유래급성신장손상 치료제(APX-115)를 개발하고 있다. 당뇨병성신증치료제는 당뇨병 합병증 중 가장 많이 발생하는 질환으로 알려졌다. 당뇨병성신증은 고혈당과 인슐린 저항성, 혈관 내피세포의 기능 이상 등 혈당 조절에 문제 있을 때 당화 단백질과 산화된 지질 등이 신장 혈관벽에 축적돼 염증과 섬유화를 유발한다. 이로 인해 혈관 벽이 두꺼워지고 손상되면서 사구체(미세혈관 덩어리)의 혈액 여과 기능에 문제가 발생한다.
이 대표는 “녹스 효소는 신장에서 가장 먼저 발견됐다. 당뇨병 합병증 중 가장 많이 발생하는 질환이 바로 신장질환이라며 뒤를 이어 망박병증과 족부궤양 관련된 질환이 있다”며 “글로벌 빅파마가 녹스 효소를 대상으로 한 당뇨병성신증 치료제를 개발하지 못한 이유는 바이오마커를 찾지 못했기 때문”이라고 말했다.
실제 기존 당뇨병성신증 치료제는 대부분 염증 또는 섬유화 완화 기전을 기반으로 하거나 당뇨치료제 적응증 확대 수준에 불과했다. 압타바이오와 다른 기전의 당뇨병성신증치료제는 주로 경증환자 대상의 임상만 진행했다. 하지만 압타바이오는 경증과 중증환자까지 임상을 실시해 사람대상의 개념증명(POC)을 입증해 치료효과와 안전성을 확인했다.
압타바이오가 2022년 당뇨병성 신장질환 환자 140명을 대상으로 유럽 임상 2a상을 진행한 결과 중증환자군(eGFR<45) 21명에서 위약군 대비 약 50% 가까운 소변 알부민·크레아틴 비율 감소 효과를 통계적으로 유의미하게 확인(P<0.05)해 사람 대상 개념증명(POC)을 입증했다. 압타바이오는 임상 2a상 결과를 2022년 11월 미국 신장학회에서 가장 핵심적인 임상연구(HICT)로 선정돼 구두발표를 했다.
그는 “현재 중등도 이상의 신장질환 환자를 대상으로 한 임상시험이나 치료제 개발 사례가 없다”며 “임상 효과가 확인된 치료제는 압타바이오의 치료제가 유일하다”고 말했다. 이어 “미국 신장학회에서 가장 핵심적인 임상연구로 선정되는 것은 모든 임상학자들의 꿈”이라며 “압타바이오는 아시아계 최초로 미국 신장학회에서 가장 핵심적인 임상연구로 선정됐다. 그만큼 글로벌 학계에서 인정받고 있다”고 덧붙였다.
압타바이오는 당뇨병성신증 치료제의 임상 2a상을 완료한 뒤 임상 2b상을 진행하고 있다. 압타바이오는 올해 상반기 내 임상 2b상 투약을 시작할 예정이다
◇조영제유래급성신장손상 치료제 개발 사례 아직 없어
압타바이오의 조영제유래급성신장손상 치료제는 녹스 효소를 저해해 조영제 투약으로 발생하는 영구적인 신장손상 요인들을 제거한다. 조영제란 진단이나 치료 목적으로 혈관 내 투여되는 물질을 말한다. 조영제는 엑스레이나 전산화단층촬영검사(CT) 촬영에서 명확한 이미지·영상을 얻기 위해 사용한다.
이 대표는 “심장 스탠트 시술을 받는 환자들은 대량의 조영제를 투여하기 때문에 급성신장 손상이 빈번하게 나타난다”며 “신장질환이 악화되면 평생 투석을 받아야 하기 때문에 경제·정신적인 고통이 매우 크다. 신장질환 치료제는 사회에 있어 꼭 필요한 약”이라고 말했다.
시장조사기관 글로벌 인포메이션(Global information)에 따르면 신장질환 환자의 심혈관 중재 시술 시 조영제유래급성신장손상 발병률은 33%로 나타났다. 아울러 심혈관 중재 시술 환자 중 조영제 유발 급성 신장손상 발병률은 10%를 기록했다.
현재 수액 공급 및 항산화제 등 보조치료제만 존재하고 있다. 시장조사기관 글로벌 인포메이션에 따르면 글로벌 급성신장손상치료제 시장 규모는 2023년 65억달러(9조 5000억원)에서 2031년 93억달러(13조 6000억원) 로 확대될 전망이다.
압타바이오는 지난해 1월 미국 식품의약국(FDA)과 같은 해 5월 식품의약품안전처의 승인을 받아 임상 2상을 진행하고 있다. 압타바이오는 미국과 국내 대형병원 등에서 280명의 환자를 대상으로 지난해 말 임상 2상 확장 코호트 환자 투약을 본격적으로 개시했다. 투약은 올해 상반기 완료될 예정으로 연내 최종 임상 결과 도출이 전망된다.
그는 “조영제유래급성신장손상 치료제는 전 세계에서 아직 개발된 사례가 없다”며 “임상 2상에서 안전성을 확인한 곳도 압타바이오 뿐”이라고 말했다. 이어 “임상 2상이 성공적으로 마무리되면 미국식품의약국의 희귀의약품 지정(ODD)과 조기 상업화가 가능할 것”이라고 덧붙였다.
